Molekulare Pathogenese

Das idiopathische Parkinson Syndrom (IPS; oder Morbus Parkinson, Parkinson-Krankheit) ist de zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Krankheit und betrifft ca. 1 % der 55-jährigen. Das IPS ist klinisch durch die Kardinalsymptome einer akinetisch-rigiden Bewegungsstörung, Tremor sowie reduzierter Stellreflexe charakterisiert. Die Symptomatik wird durch die Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta (SNc) im Mittelhirn hervorgerufen, die zum Dopaminmangel im Striatum führt. Andere dopaminerge, noradrenerge und setotoninerge Systeme sind ebenfalls betroffen, wenn auch in geringerem Ausmaß. Neuropathologisch gilt der Nachweis von Lewy-Körpern, intrazytoplasmatischen ubiquitinierten Proteinaggregationen, in betroffenen Hirnregionen als charakteristisch. Die Ätiologie des IPS ist unklar. Es werden Umweltfaktofen, mitochondriale Defekte und genetische Faktoren diskutiert, die allein oder in Kombination für die Symptomatik verantwortlich sein können.

Die Beteiligung genetischer Faktoren in der Pathogenese des typischen PS war lange Zeit umstritten. Mittlerweile ist allgemein akzeptiert daß ca. 20% aller PS Fälle eine positive Familienanamnese aufweisen. Auf der Basis großer Familien, in denen das Parkinsonsyndrom mendelnd vererbt wird, ist es mittlerweile gelungen 13 Genorte (PARK1-13) zu kartieren, sowie 6 Gene zu identifizieren, die eine kausale Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen. Dabei identifizierte Gene kodieren für Proteine, die im Rahmen der Ubiquitin-vermittelten Proteindegradation und/oder intrazytoplasmatischen Proteinaggregation eine Rolle spielen (alpha-Synuklein, Parkin, Ubiquitin C-terminale Hydrolase).
Somit ergeben sich Hinweise auf eine Störung des Ubiquitin-Proteasomen-Systems im Rahmen der Pathogenese des Parkinson Krankheit.

Die funktionelle Charakterisierung von Mutationen in Krankheitsgenen für ein autosomal rezessiv vererbtes Parkinson-Syndrom (Parkin, PINK1, DJ-1) zeigt neben einer Beteiligung des Ubiquitin-vermittelten Proteinabbauweges auch eine Beeinträchtigung der mitochondrialen Homöostase als mögliche Ursache für den Untergang dopaminerger Neurone bei der Parkinson-Krankheit. Für das kürzlich identifizierte PINK1 Gen (PARK6) weisen funktionelle Untersuchungen auf eine Störung der mitochondrialen Funktion durch mutiertes PINK1 Protein hin, die zu einer vermehrten Empfindlichkeit gegenüber zellulärem Stress führt. Auch für das DJ-1 Gen (PARK7) zeigen in vitro Untersuchungen eine Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion und eine Beteiligung an der oxidativen Stressantwort der Zelle. Letztlich unterstützen unsere Ergebnisse zu Mutationen im Omi/HtrA2 Gen (PARK13) die Bedeutung einer gestörten mitochondrialen Funktion für die Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit.

Bislang identifizierte Krankheitsgene kodieren Proteine, die eine Rolle im Rahmen des Ubiquitin-vermittelten Proteinabbaus bzw. bei der Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion spielen. Durch Störung der Mitochondrienfunktion entstehen freie Radikale, die für oxidativen Stress verantwortlich sind. Oxidativer Stress hemmt die Proteasomenfunktion und fördert die Aggregation fehlgefalteter Proteine und umgekehrt. Mutationen in Genen, die ein autosomal-rezessiv vererbtes PS verursachen, führen zu einem Funktionsverlust (rote Pfeile), wohingegen für alpha-Synuklein (SNCA), UCH-L1 ein sogenannter toxischer Funktionsgewinn (grüne Pfeile) postuliert wird. Zur Funktion des LRRK2 Gens (PARK8) gibt es bislang keine experimentellen Daten. (Abkürzungen: SNCA: alpha-Synuklein, UCH-L1: Ubiquitin C-terminale Hydrolase L1; Omi: Omi/HtrA2.)

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