Omi/HtrA2 und Neurodegeneration

Im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Alzheimer, Huntington oder Parkinson hat Omi/HtrA2 in den letzten Jahren mehr und mehr an Bedeutung gewonnen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass der Funktionsverlust von Omi/HtrA2 zu Neurodegeneration führt (Martin et al., 2004). Jedoch ist der exakte Mechanismus, der hinter Verlust neuronaler Zellen steckt, noch immer unbekannt. Kürzlich wurden in einer Studie unserer Arbeitsgruppe bei deutschen Parkinson-Patienten (Strauss et al., 2005)  sowie nachfolgend in einer Studie der belgischen Population (Bogaerts et al., 2007) insgesamt drei neue Varianten von Omi/HtrA2 (A141S, G399S, R404W) gefunden, die in Verdacht stehen Parkinson auszulösen. Wir konnten zeigen, dass die mit Parkinson in Verbindung stehenden Omi/HtrA2 Varianten zu einem Verlust der Proteasefunktion in vitro, sowie zu einer Verschlechterung der mitochondrialen Funktion in dopaminergen neuronalen Zelllinien führen (DFG-unterstütztes Projekt KR2119/3-1). Basierend auf diesen in vitro Ergebnissen wurden von uns transgene Mäuse generiert, in welchen wildtyp Omi/HtrA2, sowie die mit Parkinson in Verbindung stehenden Mutanten von Omi/HtrA2 überexprimiert werden. Diese transgene Linien werden in Verhaltenstest, sowie durch immunhistochemische und biochemischen Untersuchungen charakterisiert um die Auswirkung der Omi/HtrA2  Mutationen in Bezug auf neurodegenerative Erkrankungen zu untersuchen. Um die Rolle von Omi/HtrA2 bei neurodegenerativen Erkrankungen näher zu bestimmen, ergänzen wir unsere bisherigen Befunde durch in vitro Versuchen in MEF (mouse embryonal fibroblasts) aus Omi/HtrA2  knockout Mäusen in welche das Gen sowie die gefundenen Mutanten wieder eingebracht werden.

Diese Studie hilft uns die Mechanismen zu verstehen, durch welche Omi/HtrA2 die mitochondriale Funktion und Dynamik aufrechterhält (Kieper et al., 2010; DFG-unterstütztes Projekt KR2119/3-2). Um diese Untersuchungen durchzuführen verwenden wir in unserer Arbeitsgruppe verschiedene Techniken wie LiveCell Imaging, Kolokalisationsuntersuchungen, sowie die Bestimmung der mitochondrialen Masse und den Nachweis von Autophagie-Markern.

Projekt: Poonam Sood