Hereditäre Ataxie

Genetik der Ataxien

Hereditäre Ataxien sind genetisch bedingte Erkrankungen, die durch zunehmende Gangunsicherheit, Feinmotorikstörung, verwaschenes Sprechen und Augenbewegungsstörungen gekennzeichnet sind. Trotz ihrer Seltenheit stellen sie nicht eine einheitliche Krankheitsentität dar sondern werden von vielen verschiedenen Genen verursacht. Dementsprechend sind mehr als 50 verschiedene Unterformen zu unterscheiden. Für die autosomal dominant vererbten Ataxien sind derzeit 28 Genorte bekannt bereits 13 Gene kloniert worden (Tabelle “Autosomal dominant ataxias”). Die dominanten Ataxien werden in der genetischen Nomenklatur unter dem irreführenden Begriff „Spinocerebelläre Ataxien (SCA)“ zusammengefasst, ohne Rücksicht darauf, ob spinale Strukturen oder Bahnen von der Erkrankung betroffen werden. In Familienmit genetisch noch nicht charakterisierten Formen einer dominanten Ataxie suchen wir mittels Kandidatengenanalysen, Haplotypisierung, Genomanalysen und positioneller Klonierung nach neuen Ataxiegenen.
Autosomal rezessive Ataxien beginnen meist vor dem 20. Lebensjahr. Hier sind inzwischen mehr als 20 Formen bekannt. Eine genetische Routinediagnostik steht aufgrund des hohen Aufwandes jedoch nur für die häufigste Form, die Friedreich-Ataxie zur Verfügung. Wir untersuchen klinische, elektrophysiologische, biochemische und MR-morphologische Marker asl Prädiktoren für den zugrunde liegenden Phänotyp. In europaweiten Kooperationen suchen wir nach neuen Genen, die für rezessive Ataxieformen verantwortlich sind.

Spinocerebelläre Ataxien (SCA)

Die spinocerebellären Ataxien Typ SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 sind die häufigsten Subtypen in Deutschland und machen etwa 70% der dominanten Ataxien aus. In einem von der europäischen Union geförderten Forschungsverbunds, EURO-SCA (http://www.eurosca.org/), untersuchen wir den Verlauf der spinocerebellären Ataxien entwickeln eine klinische Skala (SARA), die das Fortschreiten der Erkrankung messen kann. Elektrophysiologische Parameter wie Nervenleitgeschwindigkeiten und kernspintomographische Messungen der Atrophie werden auf ihre Eignung als Progressionsmarker untersucht. Diese klinischen Untersuchungen sind essentielle Voraussetzungen für zukünftige Therapiestudien., für die in parallelen Projekten mit Hilfe transgener Tiermodelle nach aussichtsreichen Substanzen gesucht wird, die den Verlauf der Erkrankungen verlangsamen können.
In einem von der Deutsche Forschungsgemeinschaft geförderten Projekt untersuchen wir die Basalganglienfunktion insbesondere bei der SCA2 und SCA3. In Kooperation mit dem Institut für Klinische Neuroanatomie in Frankfurt (Dr. Rüb) analysieren wir das dopaminerge und GABAerge System bei SCA. Vorarbeiten zeigen, dass die Substantia nigra bei SCA ähnlich schwer betroffen ist wie beim Morbus Parkinson, oft ohne dass die Patienten Parkinsonsymptome entwickeln. In einem Ansatz mit kombinierter struktureller und funktioneller Bildgebung untersuchen wir bei SCA2 und SCA3 Patienten die Basalganlien in vivo mittels Transcranieller Sonographie, MRI und PET.

Abbildung 1: Der Verlust von Neuronen in der Substantia nigra ist bei der SCA2 (C) und SCA3 (D) ähnlich ausgeprägt wie beim M. Parkinson (B) und wesentlich stärker als in gesunden Kontrollen (A). Abbildung: Dr. U. Rüb, Institut für Klinische Neuroanatomie, Frankfurt

Friedreich-Ataxie

Abbildung 2: Ermittlung der links ventrikulären Masse in einer kardialen MRT. Endokardiale and epikardiale Grenzen werden in jeder Schicht manuell markiert. Die Methode weist eine sehr gute Reproduzierbarkeit mit einer Interrater Variabilität von weniger als 5% auf. A: Enddiastolische Serie. (B) Endsystolische Serie.

Die Friedreich Ataxie (FA) geht häufig mit einer Kardiomyopathie einher, die häufig als der lebenslimitierende Faktor bei der FA angesehen wird. Als wesentliches Merkmal der FA-assoziierten Kardiomyopathie gilt die linksventirkuläre Hypertrophe. Therapiestudien mit Idebenone, Coenzym Q10 und Vitamin E zielen auf eine Reduction der linksventrikulären Masse. Wir untersuchen die Häufigkeit und den natürlichen Verlauf der kardialen Hypertrophie bei FA mittels kardialer MRT im Vergleich zur Echokardiographie und suchen nach kardialen Parametern mit funktioneller oder prognostischer Relevanz bei der Friedreich Kardiomyopathie.
In Kooperation mit dem Karolinska-Institut in Stockholm, dem Institute für Ernährungswissenschaft in Jena und dem Diabeteszentrum in Tübingen untersuchen wir den Glucosestoffwechsel und Insulinoscillationen bei FA-Patienten. Etwa 18% der FA-Patienten entwickeln einen Diabetes mellitus und 80% der heterozygoten Anlageträger weisen eine gestörte Insulinresistenz auf.

Tremor-Ataxie-Syndrom mit Prämutation für fragiles X Syndrom (FXTAS)

Prämutationen im FMR1-Gen mit 55 – 200 CGG-Repeats führen häufig zu Tremor und Ataxie insbesondere bei älteren Männern. Die Vollmutation im FMR1 mit mehr als 200 CCG-Repeats führt zum fragilen X Syndrom, der häufigsten Ursache von mentaler Retardatierung. Wir analysieren das phänotypische Spektrum von FXTAS und untersuchen elektrophysiologische Charakteristika sowie Veränderungen in der MR-Volumetrie und MR-Spektroskopie.

Idiopathische Ataxien

Bei sporadisch (nicht familiär) auftretenden Ataxien gilt es vor allem kausal behandelbare Erkrankungen wie eine paraneoplastische, Gluten-induzierte, toxische oder durch Vitaminmangel hervorgerufene Ataxie zu erkennen. Wir untersuchen zusätzlich die Häufigkeit eines primären Coenzym Q10-Mangels, einer Mitochondriopathie, einer atypischen Cerebrotendinosis xanthomatosa und adulter Formen der Leukodystrophien als Ursache cerebellärer Ataxien.